从熬夜拔猫胡须长晶体，到几秒钟算穿生命密码：AlphaFold 如何终结困扰人类 50 年的蛋白质折叠难题？
2024 年 10月9日 · AlphaFold Server / ColabFold、PyMOL 结构可视化软件与 PDB 数据库
你知道吗？
曾经解出一个跨膜蛋白结构够发一篇《Nature》加毕业评博导；如今你去茶水间冲杯咖啡的功夫，AlphaFold 已经顺手把整个物种的蛋白质组全算完了。
今天你在做基因突变功能分析或设计蛋白互作截短体时，只需打开浏览器访问 AlphaFold 数据库或跑一下 AlphaFold3，输入一串氨基酸字母，几秒钟后屏幕上就会旋转起纤毫毕现的三维蛋白结构与置信度色带（pLDDT）。
但在短短几年前，解出一个未知蛋白质的三维结构，往往意味着一个结构生物学博士整整五年的青春赌博：他们要先在几百升大肠杆菌或昆虫细胞里表达纯化蛋白，再像炼丹一样筛选几千个结晶盐浓度，甚至用一根猫胡须在显微镜下小心翼翼地划过液滴做“微晶种（Streak seeding）”，祈祷长出肉眼可见的蛋白单晶，最后拎着液氮罐去上海光源熬夜照 X 射线衍射！
自 1972 年安芬森提出“氨基酸序列决定三维结构”以来，一条百余个氨基酸的多肽链理论上有 种折叠方式（利文索尔悖论），用传统分子动力学硬算比宇宙寿命还长。直到 DeepMind 的 Demis Hassabis 与 John Jumper 团队将多序列比对中的“共进化残基对信息”与注意力机制神经网络（Evoformer）深度融合，在 CASP14 大赛上一举达到原子级精度；而华盛顿大学的 David Baker 则反其道而行之，造出了自然界从未存在过的全新人工蛋白。
2024 年 10 月 9 日，诺贝尔化学奖正式为这场 AI 生命科学革命加冕。