连氨基酸都要自己开作坊造的年代:中国科学家如何实现人类首次“人工全合成结晶牛胰岛素”?
1965 年 9月17日 · 多肽固相合成仪、氨基酸原料瓶与显微镜下的立方体蛋白质结晶
你知道吗?
在连氨基酸都要自己拿大锅煮猪毛提纯的岁月里,他们用两百多步手工有机反应和三对二硫键的精准重逢,在显微镜下拼出了人类历史上第一颗人造蛋白质生命结晶。
今天你想合成一条几十个氨基酸的多肽,只需在电脑上填好序列发给生物公司,全自动固相多肽合成仪几天就能寄到你手上。但请把时钟拨回 1958 年:当时英国化学家桑格(Frederick Sanger)刚刚搞清楚牛胰岛素由 A 链(21 个氨基酸)和 B 链(30 个氨基酸)通过 3 对二硫键交联而成,《Nature》杂志曾悲观预言:“人工合成胰岛素在遥远的未来都难以实现。
”然而,中国科学院生物化学研究所、有机化学研究所与北京大学的一群年轻中国科学家,却在连除了味精(谷氨酸)之外的十几种基础氨基酸都买不到、必须自己支起大锅开办“东风生化试剂厂”从猪毛和血粉里酸解提纯的极端条件下,向这座生命珠峰发起了冲锋!
最大的死穴在于:就算有机化学家历经 200 多步反应把 A 链和 B 链分别拼出来,两条链混在一起时,上面的半胱氨酸巯基有无数种错误的乱连方式,怎么才能让它们精准配对成天然的 3 对二硫键?邹承鲁、杜雨苍、钮经义、汪猷、邢其毅等科学家硬是在成千上万次失败中摸索出了低温弱碱性氧化重组的黄金条件!
1965 年 9 月 17 日清晨,当杜雨苍在显微镜下看到人工全合成牛胰岛素闪耀出与天然胰岛素一模一样的闪亮正六面体结晶,且注射进小鼠体内引发典型的低血糖惊厥反应(证明 生物活性)时,人类历史上第一次用无机与有机小分子跨越了“非生命与生命大分子”的鸿沟!