早老素在细胞膜脂双层内部的致命横切：Notch 受体跨膜剪切与 NICD 释放
1999 年 4月8日 · 表达 Notch 胞外嵌合受体的共培养细胞皿、DAPT（γ-分泌酶小分子抑制剂）溶液与核沉淀物Western转印膜
你知道吗？
在滴水不漏的几纳米脂膜油海深处，自然界竟然藏起了一把专切跨膜缆绳的水解暗刀。
自托马斯·摩尔根在1917年发现果蝇翅膀边缘产生特征性缺刻的“Notch突变体”以来，Notch通路作为调控动物胚胎神经外胚层侧向抑制（Lateral Inhibition）的最核心主控回路，其生化机制在近一个世纪里令无数生物学家抓狂。
Notch是一个巨大的单次跨膜受体，但它胞内既没有激酶结构域，也没有已知的任何催化活性序列。它究竟靠什么将信号从细胞膜表面运送到细胞核内部？1999年哥伦比亚大学的加里·斯特鲁尔（Gary Struhl）与艾娃·格林沃尔德（Iva Greenwald）在《Nature》上联手揭开了一个颠覆经典酶学认知的生化机制——“受调膜内蛋白水解”（Regulated Intramembrane Proteolysis, RIP）。
在传统的酶学理论中，所有蛋白水解反应都必须在富含水分子的高介电常数亲水环境中进行，而在高度疏水、隔绝水相的脂质双分子层内部，水解肽键被认为是不可能的化学自杀。