十七号染色体短臂的突变审判：沃格斯坦摘下野生型 p53 基因的癌变冤案

自1979年被发现以来的整整十年间，由于早期实验室克隆出的p53 cDNA克隆实际上都来源于本身已经突变的肿瘤细胞株，当科学家们把这些克隆转染正常成纤维细胞时，它们总会协同激活Ras癌基因促进恶性转化，因此p53被全世界牢牢钉在“原癌基因”（Oncogene）的耻辱柱上。

直到1989年约翰斯·霍普金斯大学医学院的年轻癌症遗传学家伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）用冷酷的人类临床结直肠癌实体瘤标本重写了历史。沃格斯坦收集了数十例新鲜原发性结直肠癌及其配对的正常组织黏膜冰冻样本，利用限制性片段长度多态性（RFLP）与Southern杂交追踪染色体丢失。

他震惊地发现，超过75%的晚期结直肠癌在17号染色体短臂（17p）区域发生了高频的等位基因缺失（LOH），而残余的那一条单拷贝染色体上的p53基因编码区，全部发生了无一例外的高度保守区单碱基错义突变！如果p53是致癌基因，癌细胞理应扩增而非丢失它。

随后的体外实验更是无可辩驳地证实：真正的正常“野生型p53”不仅不致癌，反而强力抑制细胞分裂并诱导凋亡；早期实验使用的全部是丧失功能的显性负突变体。