肝切片里的第一个代谢闭环：克雷布斯用鸟氨酸点燃尿素合成催化轮

1932年弗莱堡大学，尚显年轻的汉斯·克雷布斯与医学生库尔特·亨塞莱特（Kurt Henseleit）正面对着生物化学界的一大未解之谜：哺乳动物体内蛋白质分解产生的剧毒氨气（NH3），究竟是如何在温和的生理条件下被肝脏快速转化成无毒的尿素排出体外的？

克雷布斯配制了一种模拟细胞外液离子浓度的全新生理盐水（即著名的克雷布斯-亨塞莱特缓冲液），并将新鲜健康大鼠的肝脏切出薄至0.1毫米的均匀组织切片，置于充满氧气的瓦氏测压瓶中孵育。他们测试了数十种氨基酸和中间产物，绝大多数只能按化学计量比生成微不足道的尿素。

然而，当克雷布斯将微量仅有数微摩尔的L-鸟氨酸（Ornithine）从反应瓶副臂滴入肝组织中时，奇迹发生了：尿素生成的反应速度瞬间暴增数十倍，产生的尿素摩尔数竟然达到了加入鸟氨酸总量的数十倍甚至百倍以上！更为关键的是，鸟氨酸本身在反应结束后没有丝毫减少。

克雷布斯敏锐地抓住了这个反常现象：鸟氨酸不是尿素的原料，而是一个催化轮的转盘！它与氨和二氧化碳结合生成瓜氨酸，再结合第二个氨基形成精氨酸，最后被精氨酸酶切下一分子尿素并重新释放出鸟氨酸。